RET（Rearranged during transfection）基因位于10号染色体，它所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶（RTK），其变异类型主要包括与KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突变，以及M918T等位点的点突变，人们常见的RET突变主要发生在甲状腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症类型里，虽然其在非小细胞肺癌中的发病率只有2%，但是我国的患者基数非常大，临床治疗中这类患者并不少见，而RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，发生率高达7%-17%。ic6帝国网站管理系统
RET在肿瘤中的两个主要的活化机制ic6帝国网站管理系统
检测方法ic6帝国网站管理系统
1. 多数RET融合NSCLC临床试验的检测方法为FISH和NGS方法结合ic6帝国网站管理系统
靶向治疗ic6帝国网站管理系统
首选治疗ic6帝国网站管理系统
2. LIBRETTO-001研究：selpercatinib(LOXO-292)，经治患者ORR 64%，PFS16.5个月，脑转移颅内客观缓解率为91%；初治患者ORR 85%。ic6帝国网站管理系统
3. ARROW研究：普拉替尼(BLU-667)，经治ORR为61%，PFS17.1个月；初治ORR为70%，PFS为9.1个月。中国亚组报道与此类似，并获批。ic6帝国网站管理系统
其他推荐（具有一定疗效，但毒性显著）ic6帝国网站管理系统
4. NCT01639508研究：cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼，ORR 28%、PFS 5.5个月、DOR 7个月、OS 9.9个月。ic6帝国网站管理系统
5. LURET研究：凡德替尼，ORR 53%、DCR 90%、PFS 6.5个月、OS 13.5个月。ic6帝国网站管理系统
耐药机制ic6帝国网站管理系统
6. 出现溶剂前沿突变（RET G810R/S/C）ic6帝国网站管理系统
化疗、免疫治疗ic6帝国网站管理系统
7. 详见正文ic6帝国网站管理系统
肺癌驱动基因检测方法有IHC、FISH、RT-PCR和NGS等，IHC（免疫组化）目前没有可靠的RET抗体，有较高的假阳性率和假阴性率；FISH（荧光原位杂交技术）是目前检测肺癌融合基因的标准方法，但RET融合阳性阈值尚无标准，而且不能区分不同类型的融合伴侣，同样有较高的假阳性率和假阴性率；RT-PCR（逆转录聚合酶链反应）能检测已知的融合伴侣；NGS（下一代测序）检测敏感性高，能检测不同的融合伴侣，但测序难度大。
多数RET融合NSCLC临床试验的检测方法为FISH和NGS方法结合。
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NEJM丨肺癌RET变异，selpercatinib疗效显著，PFS高达16.5个月ic6帝国网站管理系统
LIBRETTO-001研究是一项I-II期临床试验，共在12个国家65个研究中心进行，纳入患者为年龄≥12周岁，且有组织病理学或细胞病理学确认的晚期或转移性实体瘤患者，RET基因突变状态可基于FISH、PCR或二代测序进行，检测结果不需要中心实验室进行确认，患者PS评分0~2分，且具有充分的器官功能。既往接受过免疫检查点抑制剂、多靶点TKI类药物治疗或化疗的患者均允许入组。既往经治的脑转移或脑转移稳定超过两周的患者允许入组。符合入组标准的患者，在I期研究中，剂量范围从20mg每天一次到240mg每天两次；在队列扩展或II期临床研究中，接受推荐剂量160mg，每日两次的LOXO-292治疗。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或死亡，每28天为一个治疗周期。疾病出现进展后，若研究者认为患者可继续从Loxo-292治疗中获益，允许继续接受该药物治疗。ic6帝国网站管理系统
本研究主要终点为独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括颅内ORR、无进展生存（PFS）、反应持续时间以及安全性。所有客观反应的评估须在4周后进行确认。第一年每8周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。ic6帝国网站管理系统
从2017年5月至2018年12月，连续纳入了总共105例至少接受过铂类化疗的RET融合阳性晚期NSCLC患者，这些患者在本试验的1期剂量递增部分（49例患者）以及本试验的1期剂量扩增或2期部分（56例患者）接受了治疗。此外，从2017年12月至2019年6月，还纳入了39例未接受过治疗的晚期RET融合阳性NSCLC患者。
研究结果：1. 经治患者，独立审核委员会评估：客观缓解率为64%。不论患者是否接受过抗PD-1或抗PD-L1药物或者多靶点激酶抑制剂治疗，均观察到缓解。中位随访12.1个月时，63%（42/67）的缓解仍持续。中位无进展生存期为16.5个月。共有5例患者（5%）失访或退出。
右图字解：图A，研究者评估靶病灶变化；图B，独立审核委员会评估的接受过铂类化疗患者的颅内靶病灶变化；图C，研究者评估的未接受过治疗患者靶病灶变化。ic6帝国网站管理系统
研究者评估：客观缓解率为70%。中位随访14.8个月时，58%（42/73）的缓解仍持续，71%（52/73）的缓解患者仍在接受治疗（部分患者在发生RECIST进展之后继续接受治疗，因为仍有临床获益）。在接受过铂类化疗的全部患者和接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗的患者亚组中，中位缓解持续时间相似。中位无进展生存期为18.4个月。
脑转移：在38例脑转移的患者中，有11例可测量，根据独立审核委员会的评估，颅内客观缓解率为91%（10/11），包括3例完全缓解（27%）、7例部分缓解（64%）和1例疾病稳定。中位CNS缓解持续时间为10.1个月（95% CI，6.7～NE）。
2. 初治患者，在39例未接受过治疗的患者中，根据独立审核委员会的评估，客观缓解率为85%（95% CI，70%～94%）；根据研究者的评估，客观缓解率为90%（95% CI，76%～97%）。
安全性（良好）：最常见的3级或4级不良事件包括高血压（14%）、丙氨酸转氨酶水平升高（13%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少（6%）。本试验观察到6起5级不良事件（4%的患者），包括脓毒症（2例），以及心脏停搏、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭（各1例）。研究者认为这些事件与Selpercatinib无关。
接受selpercatinib治疗的144例RET融合阳性NSCLC患者发生的不良事件ic6帝国网站管理系统
另外，在接受Selpercatinib治疗的全部531例患者中，160例（30%）因与治疗相关的不良事件而需要降低剂量，12例（2%）因与治疗相关的不良事件而将selpercatinib停药，其中最常见的为丙氨酸转氨酶水平升高（2例）和药物过敏（2例）。
Lancet Oncol丨肺癌RET变异，普拉替尼疗效显著，PFS高达17.1个月
ARROW研究：是一项多队列、开放标签、国际多中心、I/II期临床研究。纳入年龄≥18岁、PS评分 0-2分、局部晚期或转移性实体瘤患者（包括RET融合阳性的NSCLC），患者接受普拉替尼 400 mg qd，直到疾病进展、不能耐受、患者撤回知情同意或研究者决定停止治疗。主要终点是总缓解率(根据实体肿瘤反应评价标准1·1版本，并通过盲法独立中心评审进行评估)和安全性。ic6帝国网站管理系统
2017年3月17日至2020年5月22日，共纳入RET融合阳性NSCLC患者233例。在2019年7月11日（疗效登记截止日期），共121例患者已开始使用普拉替尼，92例既往接受过含铂化疗，29例为初治患者；其中87例既往治疗患者和27例治疗初治患者可评估。在既往接受含铂化疗的人群中，中位治疗线数为2线，其中包括PD-（L）1抑制剂治疗41例（45%）和多激酶抑制剂治疗24例（26%）。ic6帝国网站管理系统
研究结果：1. 经治患者，87例既往铂类治疗患者中，总体缓解率为61%(95% CI 50-71)，包括6%(5例)完全缓解患者，肿瘤缩小在95%（79例/83例）患者中被观察到[观察到的缓解反应与RET融合亚型、既往多激酶抑制剂治疗以及PD-（L）1抑制剂治疗无关]。中位首次缓解时间为1.8个月，距离首例缓解中位随访时间12.9个月时，中位缓解持续时间尚未达到。中位PFS为17.1个月（95% CI 8.3-22.1），中位OS未达（中位随访17.1个月）。脑转移：在38例脑转移的患者中，有9例可测量，颅内客观缓解率为56%（5/9），包括3例完全缓解（30%）。颅内中位缓解持续时间尚未达到，6个月颅内DOR率80%，12个月颅内DOR率53%。
在27例既往未接受系统治疗的患者中，总体缓解率为70%(95% CI 50-86)，包括11%(3例)完全缓解患者；肿瘤缩小在100%患者中被观察到。中位DOR为9.1个月、中位PFS为9.1个月（95% CI 6.1-13）、中位OS未达（中位随访13.6个月）。
图1：A为经治患者，B为初治患者。图2：中位缓解时间（A、B）和无进展生存期（C、D）。红线为既往接受过含铂化疗，蓝线为未接受过系统治疗。
安全性：总体而言，216 名 (93%) 患者出现治疗相关不良事件，其中 111 名 (48%) 患者出现 3 级或更严重的治疗相关事件。最常见的 3 级或更严重的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少症（233 名患者中的 43 名 [18%]）、高血压（26 名 [11%]）和贫血（24 名 [10%]）。55 名 (24%) 患者报告了严重的治疗相关不良事件，最常见 (≥2%) 是肺炎 (10 [4%])、肺炎 (10 [4%])、贫血 (5 [2%] ）和中性粒细胞减少症（5 [2%]）。89 名（38%）患者由于治疗相关的不良事件而减少了剂量。14 (6%) 名患者因治疗相关的不良事件而停止治疗。没有被认为与普拉替尼相关的死亡。ic6帝国网站管理系统
cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼（Cabozantinib，XL184）
卡博替尼是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对于RET的选择性并不强，并且毒性显著。NCT01639508[1]是一项卡博替尼治疗RET融合NSCLC的二期临床试验，26位晚期RET融合NSCLC患者，全部是腺癌，中位年龄59岁，65%不吸烟，31%偶尔吸烟，50%接受过至少一次化疗，均未使用过RET抑制剂，38%有脑转移，KIF5B-RET类型占62%。ic6帝国网站管理系统
疗效：卡博替尼60mg每天一次，25位患者可供评估，总有效率28%，中位无进展生存期5.5月，中位缓解持续时间7月，中位总生存期9.9月。12名患者使用卡博替尼超过半年，其中4名超过一年，有效时间最长的一名已经超过3年。5名未经放疗的无症状脑转移患者经卡博替尼治疗后，4名MRI影像显示有缩小。有效的RET融合类型有KIF5B-RET、TRIM33-RET和CLIP1-RET。CCDC6-RET和ERC1-RET没有发现响应。ic6帝国网站管理系统
安全性：不良事件发生率高达96.2%，最常见3级治疗相关AE是无症状脂肪酶升高（15%）、丙氨酸氨基转移酶（8%）、天冬氨酸氨基转移酶（8%）、血小板减少（8%）和低磷血症（8%）。19名（73%）患者因3级治疗相关AE需药物减量。ic6帝国网站管理系统
凡德他尼也是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对于RET的选择性也不强，并且毒性显著。Ⅱ期LURET研究中[2]，19名RET融合阳性NSCLC患者接受凡德他尼（300mg qd），主要研究终点是独立评估的ORR。
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左图：患者基线特征；ic6帝国网站管理系统
右图：疗效分析ic6帝国网站管理系统
研究达到主要终点，17名可评估患者中，ORR为53%，中位DOR为5.6个月，中位PFS 4.7个月。12个月OS率47%，中位OS 11.1个月。16名明确融合类型的患者中，10名为KIF5B-RET，6名为CCDC6-RET，ORR分别是20%和83%，中位PFS分别是2.9个月和8.3个月。12个月OS率分别是42%和67%。最常见3-4级AE为高血压（58%）、腹泻（11%）、皮疹（16%）、皮肤干燥（5%）和QT间期延长（11%）。21%因AE停药，84%需要治疗中断。严重AE发生率为11%。
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2021年lung cancer公布了最终分析PFS和OS的更新数据[3]。19例患者的有效率为53% [90% CI 31-74])，达到主要研究终点。19例患者的中位PFS为6.5个月，中位OS为13.5个月，12个月的OS率为52.6%。按照RET融合形式进行亚组分析显示，KIF5B-RET融合患者PFS和OS分别为2.9个月及10.5个月；CCDC6-RET融合患者的PFS和OS为8.4个月和NR（95%CI 9.9-NR）。安全性与之前报道类似。
